【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：本文解读了双相情感障碍治疗领域的新突破。研究聚焦于CaMKK2信号通路的潜力，为药物治疗创新指明了方向，有望改善患者的情绪稳定性和生活质量。
双相情感障碍作为一种严重的精神疾病，长期以来缺乏针对性的治疗方案。现有的药物治疗多基于偶然发现，疗效有限且伴随副作用，这凸显了对新治疗策略的迫切需求。尽管药物再利用策略为该领域带来了一些新的治疗选择，但这些策略并未针对双相情感障碍的核心特征——情绪不稳定。治疗创新的缺乏，主要源于对疾病基础机制理解不足以及缺乏经过验证的药物靶标。
2023年9月，Molecular Psychiatry发表了一篇题为“CaMKK2 as an emerging treatment target for bipolar disorder”的综述，旨在探讨钙离子-钙调蛋白（Ca2+-Calmodulin）依赖性蛋白激酶激酶-2（CaMKK2）作为双相情感障碍治疗的新靶点。
综述通过综合分析现有的科学文献、研究成果和数据，探讨CaMKK2作为双相情感障碍治疗新靶点的可能性。研究者综合考量了遗传学、神经生物学、药理学证据，以及代谢功能障碍与双相情感障碍之间的联系。通过评估临床前模型、人类遗传变异数据以及现有情绪稳定剂对CaMKK2活性的影响，揭示了CaMKK2信号通路在调节情绪和能量代谢中的核心作用。
研究结果
CaMKK2与双相情感障碍的关联
综述中的一项关键发现揭示了人类CAMKK2基因的特定变异与双相情感障碍之间的紧密联系。通过全外显子测序技术取得的突破性进展，研究者们发现了一种极为罕见的杂合新突变，即R311C。这一突变位于CaMKK2蛋白的HRD基序，该基序在进化过程中极为保守，对维持蛋白正常功能至关重要。而R311C突变对CaMKK2激酶活性产生了严重的负面影响，导致其功能丧失，这可能对双相1型障碍的发病机制有着直接的推动作用（见图1）。
图1 CaMKK2活性的调控域结构和上游机制
CaMKK2在情绪调节中的作用
CaMKK2因其在大脑中的丰富表达以及对能量代谢和高级神经功能的调控作用，成为了研究的焦点。它参与调节的生理过程涵盖长期记忆、情绪控制及其他情感调节等方面。在小鼠实验模型中，Camkk2基因的剔除引发了与人类双相情感障碍相似的行为特征。重要的是，通过锂盐治疗可以有效改善这些行为异常，从而突显了激活CaMKK2活性在治疗双相情感障碍中的潜在价值。
情绪稳定剂对CaMKK2活性的影响
综述中强调了两种被广泛使用的情绪稳定剂——锂盐和丙戊酸盐，虽然这两种药物的主要靶点和作用机制尚未完全阐明，但它们均能增强CaMKK2的活性和表达水平。具体来说，锂盐通过抑制糖原合成酶激酶3（GSK3）对丝氨酸残基（S3）节点的磷酸化来提高CaMKK2活性，而丙戊酸盐则通过上调Camkk2 mRNA的表达发挥作用。
代谢功能障碍与双相情感障碍的联系
双相情感障碍患者常见的代谢功能障碍，如能量消耗异常和代谢综合征的高发病率，与CaMKK2的功能缺陷有关。CaMKK2缺陷导致的线粒体功能障碍可能促使细胞能量生成从氧化磷酸化转向糖酵解，这与患者脑内乳酸水平升高的临床观察相吻合。
总结讨论
综述强调了CaMKK2信号通路在双相情感障碍治疗中的重要作用，指出未来研究需深入挖掘该通路在情绪控制、能量代谢和神经可塑性方面的作用。开发CaMKK2的小分子激活剂有望开辟新的药物治疗途径。此外，研究还需克服药物选择性、传递效率和潜在副作用等挑战，并探索针对不同亚型的精准医疗策略。进而提升患者生活质量，为临床治疗提供了新思路。
参考文献
KAISER J, NAY K, HORNE CR, et al. CaMKK2 as an emerging treatment target for bipolar disorder[J]. Mol Psychiatry. 2023 Nov;28(11):4500-4511. doi: 10.1038/s41380-023-02260-3